NCCN有關護腺癌積極監測的最新共識

   

美國國家癌症綜合網絡於2012年第一版治療指引，針對攝護腺癌積極監測 (active surveillance) 策略的建議與釋疑如下：

1. 積極監測的治療策略需要詳細討論再做決定

        由於PSA篩檢之普適運用及衍生之攝護腺癌各種治療所帶來的副作用，美國的學者專家已針對早期攝護腺癌的過度診斷和過度治療提出警告並提倡某些早期攝護腺癌患者可暫緩治療而採取積極監測的策略，但主張這樣的治療決定應由患者和主治醫師根據患者攝護腺癌的復發風險、年齡、健康狀況、預期壽命、病患及家屬的認知，是否能認真執行未來密集的追蹤監測（持別是攝護腺穿刺）等多個角度，進行仔細評估及討論後，才決定是否選擇積極監測。

2. 適合積極監測的客觀條件有那些？

        積極監測通常適用於那些預期壽命＜20年的非常低風險攝護腺癌患者或預期壽命＜10年的低風險復發攝護腺癌患者。

3. 積極監測並非被動挨打，病患有自主權改變原有的治療策略

        積極監測是一個主動定期監測癌病的過程，當有異常的監測報告出現，都要懷疑攝護腺癌是否已有進行性的變化，甚至即使追蹤檢測結果正常，但病患都可隨時與醫師討論停止積極監測並轉換至其他治癒性療法。

4. 積極監測的定期追蹤的間隔及監測項目為何？

        對於可接受其他治癒性治療的早期局限性攝護腺癌患者而言，若採取積極監測，則一定要定期追蹤複查。此外，較年輕的患者其追蹤應比年長患者更嚴密，主要監測的項目為：

(1）血清攝護腺持異抗原(PSA)：建議每3 個月檢查1 次，否則至少每6 個月要測1次。

(2)   肛門指診：每6個月1次，否則至少每12個月1次。

(3)   攝護腺追蹤性穿刺，有下列不同的執行時機

       (a)        如果初次穿刺少於10針，或評判結果不一致（例如：穿刺陽性部位與肛門指診摸到

                腫塊的部位不一致）則建議第一次追蹤性攝護腺穿刺要在6 個月內完成。

       (b)      當PSA升高或肛門指診摸到攝護腺有異常硬塊時，皆要考慮進一步攝護腺穿刺切 

                片。

       (c)    如果初次穿刺≥10針，則建議第一次追蹤性攝護腺穿刺要在18 個月內完成，之後最

                好每12個月穿刺切片1次。應該在18個月內穿刺

       (d)       但若患者年齡在75歲以上和預期壽命＜10年的患者，並不鼓勵例行性攝護腺穿刺切

                片。

       (e)    PSA指數的變化對監測癌病的進展並不十分可靠，因此仍建議每年進行攝護腺穿

               刺。

       (f)        對於具有治癒可能性的旱期攝護腺癌患者而言，血清攝護腺持異抗原倍增期

            （PSADT）的測定在監測疾病進展方面並不是一個可靠的指標。

5. 積極監測後如何知道腫瘤有持續進展(惡化)的跡象?

(1)  攝護腺追蹤性穿刺的組織中發現格里森4或5級的癌組織。

(2)  攝護腺追蹤性穿刺發現更多陽性針數或陽性癌組織比例增加。

　　

6.積極監測的優點為何？

(1）避免了那些因手術、放射治療、冷凍治療、海扶刀熱治療或荷爾蒙(激素)治療所引起

        的副作用。

(2）生活質量或正常活動較少受到影響。

(3）對於某些小而進展慢攝護腺癌而言可避免接受不必要治療的風險。

7. 積極監測的風險為何？

        最重要的在於若病患未能持續配合定期追蹤檢查，有可能癌病已開始進展惡化卻仍未察覺。若能配合積極監測計畫，則依據美國部份專家的初步追蹤觀察，基本上風險不高且肯定積極監測的做法，唯因目前仍缺乏長期或大型的研究做為有力的佐証。病患必須知道積極監測仍存有下列風險：

(1）癌病可能有持續進展和（或）發生轉移的風險。

(2)   可能喪失治癒的機會。

(3）後續治療可能較為複雜，帶來更多的併發症。

(4）神經保留的手術更不容易達成，因此術後欲保留性功能的機會也相對減少。

(5）有癌病可以暫不治療嗎？這類疑問多少仍會持續的影響病患，進而造成壓力與焦慮。

(6)   需要較密集的PSA抽血檢查、肛門指診，甚至每年攝護腺穿刺切片，而穿刺檢查也並非

        沒有無併發症。

(7）攝護腺癌本身長期自然的病程仍不明確。

早期攝護腺癌經積極監測後攝護腺穿刺格里森評分的變化

        早期攝護腺癌經積極監測的治療策略下，後續穿刺切片所得到的癌細胞格里森分數常出現不同的變化，

        根據美國加州大學洛杉磯分校，在2011年臨床腫瘤雜誌發表的一篇文章發現，從1998年到2009年，共有377位攝護腺癌患者接受積極監測，其中有94%的患者他們的格里森分數是六分或六分以下，只有6%的患者格里森分數分數是七分。 在初次切片後這些患者的平均追蹤時間是54月。在確定積極監測後，第一次追蹤切片的結果有81位患者(21%)格里森分數增加了，另外有91位(24%)患者切片成陰性反應(也就是沒有看到癌細胞)，198位(53%)患者其格里森分數不變，另有2%的患者格里森分數下降。

        針對198位第一次追蹤切片格里森分數不變的患者，於第二次追蹤切片後，只有24位患者的格里森分數上升；即使到了第三次追蹤切片也仍有69位患者分數維持不變，僅有6位病患格里森分數增加。絕大多數(98%)切片証實惡化者，皆呈現出格里森分數3+4的癌病種類。

        在91位患者第一次追蹤切片沒有發現到癌細胞者，但第二次追蹤切片後發現19位(21%)患者有癌細胞，到了第三次追蹤切片，43位患者中有13人有癌細胞。

        總之，59%的病患因追蹤切片的格里森分數增加而開始接受確定性治療（手術或放射治療），初步觀察這些剛開始採積極監測，後因格里森評分增加才開始接受治療者的，其治療成效都非常好。

早期攝護腺癌不一定要治療?

        早期攝護腺癌的患者請注意，如果您的主治醫師向您說明您的攝護腺癌可以採取積極監測(active surveillance)而暫時不需要其他治療時，請不要驚訝。由於近些年來，早期攝護腺癌的治療，不論是手術、放射線治療、冷凍治療或海扶刀熱治療等皆可能造成副作用或過度治療的情形，再加上因為有部分患者的年齡大，或腫瘤生長緩慢，所以很少有病患死於攝護腺癌，因此對這部份早期患者而言，積極監測的策略應列為重要治療選項。事實上，根據權威的美國癌症綜合網路(NCCN)的推薦，有一部分初期攝護腺癌的患者確實適合採取積極監測而暫不治療的策略。

什麼是積極監測?

所謂積極監測，就是病患不立即接受治療但會定期門診追蹤且每三到六個月接受攝護腺特異抗原(PSA)的檢查，同時每半年到一年會接受肛門指診檢查，若初次穿刺在9針以下或10針以上則分別應在半年或一年半後再接受第二次的攝護腺穿刺切片檢查（NCCN則建議至少每6個月檢測PSA 1 次，至少每12 個月接受肛門指診1次，每12個月攝護腺穿刺切片檢查1一次，因為有少數患者PSA沒有升高，但切片後卻巳發現癌症巳開始惡化）。若積極監測後，一旦有病情惡化的徵兆，此時再決定是否接受手術或放射線治療，這類患者的存活率並未受到影響。

積極監測後在什麼狀況下認為病情有變化?

於積極監測後下列情形表示病情有變化，應考慮進一步接受手術或放射治療：(1)第二次以後的切片發現癌細胞的格里森分級(Gleason grade)為4或5；(2)格里森評分（Gleason score)大於7分以上；(3)第二次以後的切片比第一次切片有更多的陽性癌組織針數，例如第一次陽性穿刺的針數是兩針；而這一次切片有四針是陽性，則表示病情有變化；(4)第二次以後的切片陽性針數癌組織的比例大於50%；(5)PSA倍增時間小於三年。

那些早期攝護腺癌患者適合積極監測的策略？

     依照NCCN的推薦，積極監測是下列兩類攝護腺癌患者的優先、甚至是唯一的治療策略：(1)非常低度復發風險者且預期壽命＜20 年或(2)低度復發風險者且預期壽命＜10年。非常低度復發風險須滿足下列條件：①T1c期；指腫瘤指診或放射影像檢皆陰性但因PSA升高且經切片後才証實罹患攝護腺癌②癌細胞格里森（Gleason）評分≤6；③PSA＜10 ng/ml；④前列腺穿刺陽性針數少於3 針，每針癌組織≤50%；⑤PSA 密度（PSAD)＜0.15 ng/ml/g。低度復發風險則是指：①腫瘤T1～2a期；②Gleason 評分為2～6；③PSA＜10 ng/ml。

適合積極監測的早期患者死於攝護腺癌的風險很低

近年來，美國醫學會雜誌(JAMA) 一篇研究指出65歲以上，低風險的攝護腺癌病人，經積極監測後，他們的癌症特異存活率高達94%。同樣的，在2010年加拿大的一篇研究指出，450位屬於低或中度風險的攝護腺癌患者，經由積極監測且平均長達7年的追蹤後發現，病患十年預期的癌病特異存活率高達97%，且對於極低度或低度風險的患者而言，即便積極監控失敗，但這些患者的復發程度大都較輕微。另外，根據美國約翰霍普金斯大學的研究，發現每年的監控切片檢查大約可以發現約4%的高惡性腫瘤。因此，約翰霍普金斯大學醫院在採取積極監測的策略之前，必須先確認攝護腺癌的初次穿刺針數，若少於12針，則必須立即安排第二次穿刺且切片針數必須在12-14針，以避免漏網之魚(即必須先排除因為初次切片針數不足，而沒有採集到原本就已生存在攝護腺內較高惡性度的癌細胞)。

美國癌症醫學會2012統計報告

新案例

筆者看到美國癌症醫學會最新公布的統計資料發現，美國在2012年估計約有二十四萬一千七百四十人罹患攝護腺癌。美國黑人罹患攝護腺癌的比例仍明顯比白人高，在2008年其發生率分別是十萬分之兩百四十一及一百四十九，美國黑人與白人為何有這樣的差別目前真正的原因仍然不清楚。自從2004年以後，六十五歲以上男性攝護腺癌的發生率以每年2.7%比例下降，然而六十五歲以下的患者其年發生率則變化不大。

死亡人數

        2012年攝護腺癌是美國男性癌症的第二大殺手，估計有二萬八千一百七十人將死於攝護腺癌。自從1990年代初期開始迄今，不論是美國黑人或白人患者其死亡率皆逐年下降。雖然美國白人的死亡率下降不及美國黑人明顯，但黑人的死亡率仍為美國白人的兩倍。從2004年到2008年美國白人以年平均3%的比率下降而黑人則呈現3.5%的下降幅度。

危險因子

        目前有三大危險因子：年齡、非洲後裔及家族史。

(1) 大約60%的攝護腺癌患者診斷的年齡在六十五歲以上，五十歲以上的患者更高達97%。

(2) 美國的黑人及非洲的牙買加後裔則為全世界發生攝護腺最高的族群。

(3) 基因的研究也發現有5%-10%的攝護腺癌患者有明顯的家族傾向。

此外，近來的研究也指出經常食用加工肉品或乳製品者罹患攝護腺的機率較高。而肥胖患者也較容易得到較嚴重的攝護腺癌。

攝護腺癌的預防

        化學預防是目前最被積極研究的領域。有兩種治療攝護腺肥大的藥物常被提到：(1) 波斯卡(finasteride, proscar) 、（2）適尿通(dutasteride, avordat) 。曾有國外大型的研究發現它們可以降低攝護腺癌約百分之二十五左右的發生率。但美國食品藥物管理局(FDA)於2010年十二月顧慮到藥物的副作用及預防功效的不確定性，仍然否決了有關這兩種藥物預防攝護腺的適應症。

攝護腺特異性抗原(PSA)篩檢

        截至目前為止美國癌症醫學會仍並不推薦例行性的攝護腺特異性抗原(PSA)篩檢。

(1) 對於年齡五十歲以上，預估壽命大於十年且沒有高危險因子者，應該被充份告知攝護腺癌篩檢的優點及限制，及將可能面對不同治療策略的優缺點，讓病患來決定是否進行篩檢

(2) 然而對於具有較高危險因子的美國黑人或家族中有一位近親在六十五歲以前罹患攝護腺癌的人而言，他們應該在四十五歲前就被告知有關篩檢的相關資訊。

(3) 對於具有更高的危險因子的人(例如，家族中有多位近親皆在較年輕時即發現罹患攝護腺癌者)，則討論攝護腺癌篩檢的相關議題應該提前到四十歲左右。

       至於血清攝護腺特異抗原(PSA)篩檢是否真能降低攝護腺癌的死亡率，目前仍有爭議，雖然有兩篇歐洲方面的研究肯定血清攝護腺特異抗原檢測可以減少死亡的風險，然而根據美國的報告則無法證實其因果關係。

 目前努力的方向在尋找除PSA以外更新的癌症指標或是研究出更恰當的篩檢時機，及早發現高侵犯性的局部癌病並及早治療，同時對於病程變化較慢且具有較低風險死於攝護腺癌的初期腫瘤患者，應盡量減少不必要的檢查與過度治療。

高存活率

超過90%以上的患者其腫瘤大都局限在攝護腺內或僅侵犯攝護腺外層包膜或相鄰的貯精囊(即沒有淋巴結或遠處器官轉移)，他們的五年相對存活率（relative survival rate）幾乎接近100%。近二十五年來，美國所有期別的攝護腺癌五年平均相對存活率從68%提升至近100%。最新的資料更發現十年及十五年的相對存活率亦分別高達98%及91%。雖然如此，肥胖及抽煙的患者仍比一般患者有較高的風險死於攝護腺癌。